O uso de canábis pode induzir mudanças significativas no humor e na ansiedade. Muitas vezes é relatado como desencadear um sentimento recompensador descrito como "moca", bem como um estado de relaxamento e aumento da sociabilidade. Isto está de acordo com a presença de receptores CB1 em regiões cerebrais implicadas na modulação de respostas emocionais relacionadas ao humor e ansiedade, como córtex pré-frontal, amígdala, substância cinzenta periaquedutal e hipocampo. Estudos de neuroimagem revelaram que essas estruturas são de fato ativas em indivíduos que fumaram canábis. Esta noção é ainda apoiada por ensaios que detectaram correlatos moleculares da atividade neural (por exemplo, expressão de c-fos) em animais tratados com canabinóides em laboratório. Além disso, técnicas de injeções intracranianas de canabinóides em ratos, revelaram que a ativação de receptores CB1, especificamente em algumas das estruturas mencionadas acima, está envolvida na indução de efeitos ansiolíticos ou antidepressivos.
No entanto, além de seus efeitos recompensadores, a canábis também pode induzir estados aversivos em alguns pacientes/utilizadores, precipitando ansiedade e ataques de pânico.
Além disso, a administração de delta-9-THC pode resultar em estados psicóticos-like. Esses efeitos bidirecionais dos canabinóides observados em humanos, podem ser imitados em animais de laboratório.
Geralmente, em modelos preditivos de atividade ansiolítica, baixas doses de agonistas CB1 tendem a ser ansiolíticos e altas doses tendem a aumentar a aversão e os comportamentos relacionados à ansiedade. Esses dados sobre a aplicação de canabinóides exógenos em humanos ou animais experimentais, estão em concordância com o que sabemos sobre a função dos endocanabinóides num modelo de aprendizagem aversiva.

Os endocanabinóides são liberados na amígdala quando um animal encontra estímulos condicionados de medo, como um tom previamente emparelhado com um choque no pé. Assim, a ativação do receptor CB1 neste local promove a extinção do medo.
Este estudo também mostrou que o bloqueio do receptor CB1 prejudica a extinção do medo, indicando um potencial efeito adverso dos antagonistas do receptor CB1. De fato, outras investigações também revelaram que antagonistas do receptor CB1 aumentam os comportamentos relacionados à ansiedade no labirinto em cruz elevada e que deficiência no receptor CB1 leva a prejudicar o comportamento de enfrentamento do stress no teste de natação forçada. Assim, a estimulação do receptor CB1 ou o bloqueio da captação ou degradação dos endocanabinóides podem atenuar, enquanto o bloqueio do receptor CB1 pode aumentar, os comportamentos relacionados à ansiedade. Por outro lado, níveis mais elevados de estimulação do sistema endocanabinóide podem aumentar a ansiedade. A sinalização endocanabinóide foi proposta para proteger contra as consequências do stress num determinado intervalo de doses. No entanto, acima de certos limites, o aumento da sinalização do receptor CB1 pode realmente ser aversivo em vez de recompensador.
Essa característica aparentemente contraditória pode ter origem em vários atributos interessantes do sistema endocanabinóide. Em primeiro lugar, como mencionado acima, o receptor CB1 é expresso em diversas estruturas cerebrais relevantes para perturbações psiquiátricas. Nessas estruturas, o receptor CB1 está localizado principalmente pré-sinapticamente, onde pode suprimir a libertação de outros neurotransmissores. A natureza dos neurónios que expressam receptores CB1 é diversa. Estudos conseguiram detectá-lo em terminais que libertam o principal neurotransmissor inibitório GABA, o principal neurotransmissor excitatório glutamato, bem como acetil-colina, noradrenalina e/ou serotonina.
Curiosamente, os receptores CB1 têm um nível de expressão muito alto em interneurónios GABAérgicos, enquanto apenas um nível de expressão baixo a moderado em neurónios glutamatérgicos. Outra característica importante do sistema endocanabinóide é a sua atividade sob demanda: ou seja, atividade neuronal desencadeia a síntese e libertação de endocanabinóides na fenda sináptica.
Consequentemente, numa situação fisiológica, a síntese de endocanabinóides e, portanto, a ativação do receptor CB1, ocorrerá em circuitos neuronais ativados particulares. Esta é uma diferença notável em relação aos tratamentos farmacológicos com agonistas de receptores, quando o agente ativará todos os receptores CB1 no cérebro, independentemente de seu envolvimento específico num processo fisiológico particular. A diversidade de ligandos endocanabinóides com suas múltiplas vias sintéticas e de degradação, adicionam um nível adicional de complexidade do sistema endocanabinóide.
Atualmente, nosso conhecimento é relativamente limitado quanto a exatamente como os diferentes endocanabinóides estão implicados em vários processos (pato)fisiológicos, visto que a maioria dos membros da maquinaria enzimática foram identificados apenas recentemente. Muito provavelmente, no entanto, substâncias direcionadas a essas enzimas logo estarão disponíveis em número crescente, tornando-se possível fornecer modulações mais sofisticadas da atividade do sistema endocanabinóide.