A Cannabis sativa é usada há séculos contra doenças e sintomas tão diferentes como dor, náuseas/vómitos ou convulsões. Os seus mecanismos de ação foram apenas parcialmente elucidados.
Em 1964, o delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) foi caracterizado como o principal constituinte ativo da canábis.
Vinte e cinco anos depois, um receptor específico para o delta-9-THC – denominado receptor canabinóide tipo 1 (CB1) - foi identificado no cérebro, possibilitando a identificação dos ligantes endógenos em mamíferos, chamados endocanabinóides: anandamida e 2-araquidonoil-glicerol (2-AG).
Várias novas aplicações terapêuticas surgiram com base na descoberta deste novo sistema de sinalização. No entanto, possíveis efeitos adversos das terapias à base de canabinóides em humanos também se tornaram aparentes, alguns dos quais não apareceram inesperadamente, pois inúmeras investigações evidenciaram um papel dos endocanabinóides em comportamentos relacionados à ansiedade e depressão em modelos animais.
Vamos fazer uma revisão dos principais efeitos adversos de tratamentos baseados no receptor CB1, com foco na ansiedade e na depressão. Os potenciais mecanismos serão discutidos com base nas características funcionais do sistema endocanabinóide.
Os receptores CB1 estão amplamente distribuídos no sistema nervoso central, localizados principalmente na região pré-sináptica terminal dos neurónios. Eles são expressos em baixas densidades em estruturas cerebrais responsáveis pelo controlo das funções respiratórias e cardiovasculares, o que pode explicar por que os canabinóides não suprimem significativamente essas funções fisiológicas vitais. Regiões do cérebro com elevadas densidades de expressão do receptor CB1 incluem o hipocampo, amígdala, córtex pré-frontal, hipotálamo e gânglios da base.
A presença de receptores CB1 nessas estruturas explica por que a canábis induz efeitos como comprometimento motor, amnésia e alterações no humor e ansiedade. Os endocanabinóides são sintetizados “sob demanda” em locais pós-sinápticos de neurónios após o aumento da atividade neural e influxo de iões de cálcio, sendo então libertados na fenda sináptica. A sua principal função parece ser a supressão da libertação de neurotransmissores na pré-sinapse. Assim, os endocanabinóides atuam como neurotransmissores retrógrados, modulando outros sistemas de neurotransmissores. Para terminar o sinal ao nível da sinapse, os endocanabinóides são absorvidos pela célula, seguido de hidrólise por enzimas como ácido gordo amidahidrolase (FAAH) e monoacilglicerol lipase (MAGL), inativando a anandamida e o 2-AG, respectivamente.
Há uma ampla evidência anatômica, neuroquímica e funcional de que a ativação do receptor CB1 restringe a atividade neuronal inibindo a libertação de neurotransmissores relevantes para a ansiedade e depressão, como glutamato e ácido y-aminobutírico (GABA).
Este capítulo discutirá possíveis mecanismos pelos quais os receptores CB1 podem interferir nos estados emocionais e gostaria de estabelecer as bases para discutir os efeitos adversos clínicos de compostos que modulam a atividade dos receptores CB1.
