Regulação canabinóide das respostas imunes cerebrais

Células imunes típicas, como linfócitos, eosinófilos, basófilos e células plasmáticas, normalmente não são encontradas no parênquima do SNC, principalmente por causa das junções endoteliais apertadas da barreira hematoencefálica (BHE), que limita estritamente a sua entrada. Somente durante ativação imune intensa ou inflamação sistêmica crónica (como infecções), s entrada de leucócitos da periferia ocorre muito rapidamente através de áreas específicas com uma BHE aberta.

O SNC é dotado de suas próprias células imunes inatas, principalmente microglia, mas também astrócitos e células endoteliais. De facto, microglia, astrócitos, células endoteliais e até mesmo neurónios podem libertar citocinas durante distúrbios da homeostase do SNC. Nesse cenário, o papel da sinalização canabinóide na regulação das respostas imunes da micróglia e astrócitos tem sido investigado e cada vez melhor entendidos até agora.

É interessante perceber o papel dos canabinóides na integração das respostas imunes cerebrais e, em doenças neuroinflamatórias.

O SNC está sob monitorização constante tanto do sistema imune adaptativo, como do inato. Ao longo do desenvolvimento e da vida adulta, o sistema imunológico detecta e responde para mudanças na identidade celular e conectividade neural. Desregulação de ambas as respostas imunes adquiridas e adaptativas, comprometimento de crosstalks entre esses dois sistemas e alterações na implantação de mecanismos imunes inatos pode predispor o SNC à autoimunidade e à neurodegeneração.

Entre os principais pontos de verificação através dos quais a imunovigilância e as respostas inflamatórias do cérebro são reguladas, o papel dos receptores Toll-like (TLRs) e o recrutamento de leucócitos da periferia através da BHE, parecem ser cruciais e é bem conhecido que eles são modulados por fitocanabinóides (phyCBs) e canabinóides sintéticos (syCBs).

No que diz respeito à infiltração de leucócitos no sangue dentro do SNC, que é um paradigma clássico associado neuroinflamação que leva a efeitos prejudiciais no funcionamento neuronal e nas respostas gliais, ambos phyCBs e syCBs mostraram ter relação com tal processo. As primeiras evidências relataram que WIN55,212-2 é capaz de reduzir ICAM-1 e infiltração de linfócitos T CD4+ mediada por VCAM-1 no endotélio cerebral.

Este processo foi confirmado com o uso de canabidiol (CBD), uma molécula não psicotrópica), que também envolveu a regulação negativa de quimiocinas e IL-1β. Além disso, estudos posteriores demonstraram que a ativação seletiva de receptores CB1 ou CB2 por syCBs inibe a entrada de leucócitos no SNC em modelos de isquemia cerebral (AVC), Esclerose Múltipla, encefalite e uveíte.

Curiosamente, mais evidências mostraram que a regulação da integração geral das respostas imunes e a evolução de várias doenças inflamatórias crónicas, são mediadas por mecanismos epigenéticos. De notar que foi recentemente relatado que os canabinóides têm capacidade para regular modificações epigenéticas na saúde e na doença através de interações químicas com enzimas epigenéticas e por meio de interações com mecanismos de reparação do DNA. Esse facto parece particularmente importante, porque direcionar a sinalização de canabinóides pode servir como uma potencial estratégia inovadora para suprimir a expressão de genes pró-inflamatórios, ativando os genes anti-inflamatórios, regulando as intrincadas respostas imunológicas dentro do SNC.

Em resumo, os efeitos benéficos de phyCBs e syCBs em células imunes do SNC, caracterizam-se por ambos phyCBs e syCBs inibirem a ativação e migração da microglia; inibição de liberação de citocinas pró-inflamatórias ou espécies reativas; prevenir a morte neuronal e a perda axonal. Além disso, ambos os grupos de substâncias inibem a liberação de mediadores pró-inflamatórios de astrócitos, prevenindo a morte neuronal ou limitando ainda mais a ativação microglial. A maioria desses efeitos é mediada por agonista selectivo CB1 e/ou agonistas CB2.