A depressão é uma das formas mais comuns de patologia neuropsiquiátrica e é uma das principais causas de suicídio no mundo todo. O córtex pré-frontal é uma região cerebral crucial que se acredita estar envolvido na regulação do humor, da agressividade e/ou impulsividade e na tomada de decisão, que se alteram no estado suicida. Evidências do papel do sistema endocanabinóide (EC) na neurobiologia de distúrbios neuropsiquiátricos está cada vez mais a aumentar.
Acredita-se que os efeitos comportamentais dos endocanabinóides sejam mediados através do receptor canabinóide central CB1.
Alterações nos níveis de endocanabinóides, e na densidade e eficácia de ligação aos receptores CB1, foram relatados no córtex pré-frontal do paciente deprimido suicida e do paciente com abuso crónico do álcool.
Essas evidências corroboram a hipótese de que uma função alterada do sistema endocanabinóide pode contribuir para os aspectos fisiopatológicos do comportamento suicida.
Uma das tarefas mais exigentes em psiquiatria é proteger os pacientes das tentativas de suicídio.
Existem algumas evidências de um possível papel do sistema endocanabinóide no alcoolismo e na depressão, que se acredita serem fatores de alto risco para suicídio.
É possível que a sinalização do receptor CB1 mediada via proteína G, no córtex pré-frontal é um dos factores etiologicos ou neuroadaptativos na patofisiologia do suicídio.
Uma questão interessante a ser considerada é como um único subtipo de receptor CB1 é responsável por várias dessas manifestações comportamentais. É possível que a existência de subtipos de receptores CB, ou mesmo apenas receptores CB1, contribuam para essa heterogeneidade. Embora os agentes farmacológicos que interagem com o receptor CB1 e proteínas que participam da regulação e metabolismo de ECs (por exemplo, FAAH e AMT) são potenciais alvos terapêuticos para diversas patologias, sendo necessários mais estudos pré-clínicos e clínicos para avaliar o papel do sistema EC em várias condições fisiopatológicas.
A consequência de níveis elevados de recetores CB1 no córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) de vítimas de suicídio, deprimidas, é atualmente desconhecido.
A upregulation dos recetores CB1 devido à resposta de feedback aos níveis baixos de endocanabinóides (ECs) na depressão per se pode ser um dos mecanismos. No entanto, a sensibilização observada do receptor CB1, e da sua ativação proteína G mediada, apesar de níveis mais elevados de ECs no CPFDL de vítimas de suicídio secundário a alcoolismo1 são de particular relevância.
Figura 1 - O sistema sináptico endocanabinóide. A AEA, que é sintetizada na membrana pós-sináptica, é uma molécula sinalizadora retrógrada que se liga ao receptor pré-sináptico CB1. Este, por sua vez, atua sobre vários agentes – incluindo AC, MAPK e K+ e canais de Ca2+ – via proteínas Gai/o. A inibição da atividade AC e a subsequente diminuição do conteúdo de cAMP, leva à redução da atividade de proteínas quinases, principalmente PKA, que leva à modulação de canais iónicos e à libertação de neurotransmissores. A atividade da AEA é limitada pela AMT após hidrólise pela FAAH, ligada ao retículo endoplasmático (ER).
FONTE: TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.27 No.10.
Embora o mecanismo subjacente ainda não tenha sido determinado, as alterações no metabolismo, e na captação de ECs, parecem ser responsáveis por alterações nos níveis de ECs. Níveis elevados de ECs e receptores CB1 no CPFDL de vítimas de suicídio, levantam as seguintes questões: Qual é o mecanismo que causa tais alterações e quais são as consequências funcionais?
Figura 2 - Os receptores CB1 modulam a função do eixo HPA e dos sistemas de neurotransmissores monoamina. Esses sistemas são alterados de forma negativa em pacientes com tendências a comportamentos suicidas. A hiperatividade da sinalização mediada pela ligação EC-CB1 e sua influência no eixo HPA e nos sistemas de monoaminas, pode ser um dos fatores neuroquímicos alterados associadas ao suicídio.
FONTE: TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.27 No.10
Continuamos sem perceber se as alterações nos receptores CB1 no córtex pré-frontal de pacientes com Depressão Major, refletem uma patologia primária ou uma adaptação homeostática compensatória.
Alterações da via cAMP-PKA-CREB também foram relatadas no córtex pré-frontal post-mortem de vítimas de suicídio com Depressão2. Porque o CB1 é o GPCR neuromodulador mais abundante, alterações nos seus níveis parecem ter maior impacto na via do AMPc. A upregulation dos receptores CB1 pode aumentar a capacidade da proteína Gi para inibir a atividade da adenilciclase. Isso parece explicar a diminuição da atividade da via AMPc-PKA-CREB, que pode ter um papel importante na fisiopatologia da depressão e do suicídio.
Bibliografia
2 Dwivedi, Y. et al. (2004) Protein kinase A in postmortem brain of depressed suicide victims: altered expression of specific regulatory and catalytic subunits. Biol. Psychiatry 55, 234–243.
