Figura - O sistema endocanabinóide (eCB) (ECS) do trato gastrointestinal (GI) e do fígado. N-araquidonoiletanolamina (anandamida) (AEA), 2-araquidonoilglicerol (2-AG) e N-oleoiletanolamina (OEA) são sintetizados no intestino e no fígado, atuando localmente e no cérebro. Os eCBs regulam a motilidade intestinal no nível dos plexos neurais entéricos, reduzem a inflamação intestinal por meio de ações no sistema imunológico e influenciam a função da barreira intestinal no nível do epitélio. eCBs e OEA regulam a ingestão de alimentos por ações nas células enteroendócrinas na parede do intestino, nervo vago e cérebro. No fígado, o receptor canabinóide tipo 1(CB1) e o CB2 têm efeitos opostos, com o CB promovendo esteatose, fibrogênese, apoptose e proliferação e o CB 2 inibindo esses efeitos.
O ECS do fígado é normalmente quiescente devido ao baixo nível de expressão do receptor canabinóide. No entanto, sob condições fisiopatológicas, a expressão de receptores é aumentada e agora eles são reconhecidos como tendo um papel crítico na doença hepática (Figura).
Embora o fígado tenha sido inicialmente pensado para ser desprovido de CB1, agora é evidente que esses receptores são expressos e mediam várias funções biológicas em vários tipos de células hepáticas, incluindo hepatócitos, células estreladas e células endoteliais vasculares, e que o bloqueio desses receptores contribui para os efeitos metabólicos benéficos do bloqueio de CB1.
A alimentação com alto teor de gordura promove a lipogênese hepática em modelos animais deficientes em CB₁ são resistentes à obesidade induzida por dieta rica em gordura e à esteatose hepática associada o que sugere que o CB1 funcional nos hepatócitos promove a lipogénese. Isto foi documentado pela capacidade de um agonista CB1 de induzir a expressão do gene lipogênico e síntese de novo de ácidos graxos hepáticos em fígado de camundongo in vivo e em hepatócitos isolados in vitro e pela ausência desses efeitos em camundongos knockout CB1 e hepatócitos tratados com um CB1 antagonista. A lipogênese hepática mediada por CB1 foi posteriormente documentada em células hepáticas humanas. Em contraste com o aumento da lipogênese, o CB₁ hepático inibe a oxidação de ácidos graxos, conforme documentado em explantes de fígado cultivados e no fígado de camundongos do tipo selvagem, mas não em camundongos com deleção específica de hepatócitos de CB1. O CB1 hepático também desempenha um papel dominante na resistência à insulina hepática que acompanha a obesidade induzida por dieta rica em gordura: a ativação do hepatócito CB₁ inibe a depuração da insulina pela enzima que degrada a insulina, contribuindo para a hiperinsulinemia e também desencadeia a supressão da insulina dependente do estresse do RE sinalização através do substrato-1 do receptor de insulina (IRS1) e Akt-2, resultando em aumento da glicogenólise. A inibição da sinalização de insulina por CB1 hepático também pode envolver a ativação da proteína H de ligação ao elemento de resposta de cAMP (CREBH)/LIPIN1/diacilglicerol/proteína quinase C epsilon (PKC), que resulta em aumento da gliconeogênese [58]. A expressão de mRNA e proteína de CB1 é muito baixa no fígado normal, mas é aumentada substancialmente em hepatócitos esteatóticos, e o bloqueio crônico de CB1 por rimonabant reverte a esteatose induzida tanto por alimentação rica em gordura ou etanol e a regulação positiva do CB1 hepático associado a ambos. Isso indica não apenas que o aumento do tônus e CB/CB₁ medeia o desenvolvimento de fígado gorduroso de várias etiologias, mas também que a expressão de CB1 é autoinduzida nestas condições.
A descoberta de que a reversão da obesidade induzida pela dieta e suas sequelas hepáticas podem ser totalmente replicadas por um antagonista CB1 não penetrante no cérebro apoia o papel dominante de periférico (incluindo hepático) em vez de central CB1 nestes efeitos. Este último receptor também é expresso em células estreladas hepáticas, onde é induzido por vários estímulos fibrogênicos, enquanto sua ablação genética ou farmacológica protege o fígado da fibrose. Na cirrose, que representa o estágio avançado da fibrose hepática, CB1 são igualmente regulados positivamente no endotélio vascular onde mediam a vasodilatação hepática, o que predispõe os indivíduos cirróticos à formação de ascite e hemorragia varicosa.
O papel do CB2 no fígado foi descrito pela primeira vez por Boris Julien e colaboradores, que demonstraram uma ação anti-fibrogênica de seus agonistas em miofibroblastos hepáticos e estrelados e que camundongos knockout para CB2 desenvolveram fibrose aumentada em resposta ao tetracloreto de carbono da hepatotoxina. Desde então, CB2 tem sido implicado na fibrose hepática, gordura, doença hepática e lesão hepática isquêmica aguda. O CB2 é expresso em células imunes, células de Kupffer e miofibroblastos, mas não em hepatócitos.Ampliando as descobertas de Julien e colegas, o grupo de Javier Muñoz-Luque também usaram o modelo de tetracloreto de carbono para induzir fibrose do fígado e trataram ratos com o agonista CB2 JWH-133.
A última substância melhorou marcadamente a extensão da fibrose hepática, levando à redução da pressão portal. Este efeito é mediado pelo CB2 nos miofibroblastos e é devido à redução da produção de interleucina (IL)-17 por linfócitos T helper 17 (Th17).
A inflamação no fígado é uma característica importante da doença hepática gordurosa alcoólica. A ativação dos receptores CB2 neste contexto muda as células de Kupffer de um fenótipo pró-inflamatório (M1) para um anti-inflamatório (M2) fenótipo pela indução da heme oxigenase-1. O acúmulo de gordura nos hepatócitos também é reduzido, mas este é um efeito indireto por meio da redução dos níveis esteatogénicos citocinas como IL-1ẞ.
Após o transplante hepático, a lesão de isquemia-reperfusão leva a dano hepático acentuado. Em modelos de ratos com lesão de isquemia-reperfusão, Sandor Bátkai e colegas revelaram um papel notável dos receptores CB2 na redução de infiltrados inflamatórios, níveis inflamatórios de citocinas e quimiocinas e na expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais sinusoidais do fígado eCBs feitos no fígado também são capazes de regular o grau de lesão de isquemia-reperfusão. Camundongos do tipo selvagem que receberam o inibidor de MAGL JZL184 foram protegidos de lesão hepática, assim como camundongos sem essa enzima.
É evidente que os receptores CB1 e CB2 estão agindo em direções opostas no fígado. CB₁ promove fibrogênese, esteatose e complicações cardiovasculares do fígado enquanto o CB2 é protetor, reduzindo esses índices de disfunção hepática. Estudos clínicos de uso de cannabis mostram que é prejudicial, presumivelmente por causa de suas ações no CB1. Assim, o bloqueio de CB1 (com drogas que não atravessam a barreira hematoencefálica) e os agonistas de CB2 têm potencial terapêutico na cirrose hepática, visando tanto a fibrose e suas complicações hemodinâmicas potencialmente letais.
Em resumo: (i) a activação do CB1 hepático promove a vasodilatação que pode conduzir à formação de ascite e promove a acumulação de gordura, resistência à insulina e fibrose; (ii) a ativação de CB2 reduz citocinas pró-inflamatórias, atenua a lesão de reperfusão, reduz o acúmulo de gordura e é antifibrótica; e (iii) agonistas CB2 e perifericamente antagonistas CB1 restritos têm potencial terapêutico em doenças hepáticas esteatóticas (não) alcoólicas e suas consequências a longo prazo.
