Trato gastrointestinal (GI)

Figura - O sistema endocanabinóide (eCB) (ECS) do trato gastrointestinal (GI) e do fígado. N-araquidonoiletanolamina (anandamida) (AEA), 2-araquidonoilglicerol (2-AG) e N-oleoiletanolamina (OEA) são sintetizados no intestino e no fígado, atuando localmente e no cérebro. Os eCBs regulam a motilidade intestinal no nível dos plexos neurais entéricos, reduzem a inflamação intestinal por meio de ações no sistema imunológico e influenciam a função da barreira intestinal no nível do epitélio. eCBs e OEA regulam a ingestão de alimentos por ações nas células enteroendócrinas na parede do intestino, nervo vago e cérebro. No fígado, o receptor canabinóide tipo 1(CB1) e o CB2 têm efeitos opostos, com o CB promovendo esteatose, fibrogênese, apoptose e proliferação e o CB 2 inibindo esses efeitos.

Os receptores CB1 e CB2 são altamente expressos em nervos entéricos e em toda a mucosa intestinal em células enteroendócrinas (CB₁), células imunes (CB1 e CB2) e enterócitos (CB1 e CB2), conforme ilustrado na Figura. Sob condições fisiológicas, as ações de eCBs no trato GI são amplamente mediados por CB1. A ativação deste último estimula a motilidade GI, suprime a secreção ácida e induz a vasodilatação mesentérica. O papel do CB1 na regulação da neurotransmissão entérica foi recentemente revelado. eCBs (e notavelmente 2-AG) são transmissores retrógrados no cérebro, mas no sistema nervoso entérico eles também parecem estar envolvidos, de uma forma até então desconhecida, de controlo sináptico que utiliza dois mensageiros retrógrados (os próprios eCBs e uma purina nucleotídeo) trabalhando em direções opostas para controlar a força sináptica. Tal fenómeno é conhecido como metaplasticidade.

O papel do ECS na regulação do balanço energético é multifacetado e envolve o trato GI de pelo menos três maneiras:

1. Primeiro, os recetores CB₁ estão localizados em células enteroendócrinas e podem regular a liberação de peptídeos enteroendócrinos, como a colecistocinina, que sinaliza sensação de fome.
2. Em segundo lugar, a expressão de CB1 em enterócitos é regulada pela microbiota entérica. A ativação deste receptor aumenta a permeabilidade epitelial, reduzindo a expressão de proteínas de junção entre as células, permitindo a translocação bacteriana e o metabolismo de endotoxemia, levando à obesidade. O bloqueio da expressão de CB1 reduz a obesidade, em parte através do aumento da função de barreira intestinal. 3. Terceiro, os eCBs derivados do intestino AEA e 2-AG, e o composto relacionado N-oleoletanolamina (OEA), são moléculas sinalizadoras chave para o controlo da ingestão de alimentos, bem como para a detecção de lipídios. A OEA, em particular, parece estar posicionada para monitorizar a ingestão de gordura na dieta e fá-lo através da ativação tanto da homeostase vagal por vias aferentes, como de circuitos de recompensa do cérebro. Em estados fisiopatológicos, tanto CB1 como CB2 reduzem a motilidade GI acelerada, sendo que a ativação de CB2 parece normalizar a motilidade, servindo como um mecanismo de frenagem para limitar a motilidade anormal. Curiosamente, a inibição da FAAH, o que causa elevação dos níveis endógenos de eCBs, também normaliza a motilidade GI acelerada em estados fisiopatológicos, mas não em animais normais. O ECS também é um importante sistema anti-inflamatório e quando ativado reduz o dano gástrico e a inflamação intestinal. Descobertas recentes revelaram, surpreendentemente, que os receptores canabinóides periféricos e centrais são necessários para bloquear o desenvolvimento da colite.

Componentes do ECS estão alterados em muitos distúrbios gastrointestinais, como na Doença Celíaca e Doença Inflamatória Intestinal. No entanto, o potencial terapêutico de atingir esse sistema como um tratamento ainda não foi determinado e possivelmente, várias outras doenças gastrointestinais podem beneficiar de medicamentos que atuem no ECS.

Embora a canábis tenha sido usada durante décadas, a utilidade clínica de muitos compostos experimentais livres que foram desenvolvidas, que visam elementos distintos do ECS, permanece incerta e os efeitos centrais de muitos desses compostos provavelmente limitarão a sua utilidade. Compostos periféricos restritos podem superar essas limitações e parecem ter potencial em algumas circunstâncias. No entanto, uma nota de cautela é necessária.

Na Doença Inflamatória Intestinal, o uso de canábis é comum e melhora subjetivamente a dor e a diarreia. Num recente ensaio clínico coorte, de curta duração (8 semanas), a inflamação foi reduzida com o uso de canábis fumada, em pacientes com Doença de Crohn. No entanto, o uso de canábis está associado a maior risco de cirurgia em pacientes com Doença de Crohn.

Estão ilustrados os problemas da farmacologia sob um sistema que é onipresente e está envolvido em muitas funções diferentes no intestino (Figura).

Há 50 anos atrás, não se imaginava a natureza notável do ECS no trato GI, mas atualmente, podemos concluir que:

1. a sinalização do eCB contribui para a regulação da motilidade, função de barreira, função imunológica, controlo da ingestão alimentar e balanço energético;
2. CB1 e CB2 localizados em nervos entéricos, células enteroendócrinas, células imunes e o epitélio intestinal mediam as ações dos eCBs reduzindo a liberação de neurotransmissores, inibindo liberação de hormonas enteroendócrinas, suprimindo a ativação imune e regulando as junções entre os enterócitos, respectivamente; e
3. as descobertas descritas acima fornecem uma empolgante variedade de alvos terapêuticos e, com mais desenvolvimentos neste campo, as oportunidades para desenvolver novos medicamentos para distúrbios gastrointestinais são imensas.