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Efeitos adversos dos antagonistas e agonistas de receptores de canabinóides CB1 (parte 2)

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Com base no envolvimento do sistema endocanabinóide no controlo da ingestão alimentar e do balanço energético, e nos comportamentos de recompensa, os antagonistas dos receptores CB1, recentemente, atraíram considerável atenção como um medicamento promissor contra a obesidade e desregulação metabólica associada (como síndrome metabólico e a diabetes tipo 2) e para apoiar a cessação do tabagismo. Um estudo inicial com homens saudáveis revelou que a administração aguda do antagonista do receptor CB1, Rimonabant (doses de até 90 mg/dia), pode prevenir os efeitos do consumo de canábis sem induzir efeitos fisiológicos ou psicológicos significativos quando administrado isoladamente.
Rimonabant – sob o nome comercial de Acomplia (Sanofi-Aventis) - foi aprovado em vários países para o tratamento da obesidade com desregulação metabólica associada. Este medicamento foi investigado pela primeira vez em quatro ensaios clínicos randomizados multicêntricos - Rimonabant em Obesidade (RIO) - nos quais foram relatadas melhorias significativas na perda de peso e nos parâmetros metabólicos.
Primeiro, o estudo RIO-Europe acompanhou pacientes obesos e descobriu que o Rimonabant, 20mg/dia, induziu uma redução significativa no peso corporal após 1 ano de tratamento em comparação com placebo. No entanto, os indivíduos tratados com Rimonabant relataram com mais frequência humor deprimido e estados semelhantes à ansiedade, do que os grupos de controle, sob placebo.
Da mesma forma, no estudo RIO-Lipids, que avaliou o efeito de Rimonabant em pacientes com excesso de peso e dislipidemia, estados depressivos e ansiosos levaram os pacientes a abandonar o estudo com mais frequência do que nos grupos placebo.
Tanto a eficácia quanto os efeitos colaterais foram confirmados no estudo RIO-América do Norte.
Finalmente, o estudo RIO-Diabetes relatou que pacientes com excesso de peso e diabetes tipo 2, sob Rimonabant, desenvolveram estados de humor deprimido que os levaram a interromper sua participação no ensaio clínico com mais frequência do que as pessoas nos grupos de placebo.
Assim, estudos com diferentes grupos revelaram o potencial do Rimonabant para induzir estados de ansiedade e depressão em indivíduos obesos.
Van Gaal et al reuniram os dados de 1 ano dos estudos RIO e confirmaram novamente que os efeitos adversos que levaram à descontinuação do rimonabant foram perturbações depressivas, náuseas, alterações de humor com sintomas depressivos, ansiedade e tonturas.
Os autores apontaram que a incidência total destes sintomas permaneceu baixa e que a maioria dos eventos foram de intensidade leve a moderada, e eram reversíveis após a descontinuação do Rimonabant.
Sistema endocanabinóide e a obesidade

Embora não adicionando mais insights sobre os efeitos colaterais do rimonabant, uma recente meta-análise dos quatro estudos RIO confirmou os efeitos adversos psiquiátricos como observados nos estudos RIO.

Os participantes que receberam 20mg de Rimonabant diariamente, foram 2,5 e 3,0 vezes mais propensos a descontinuar o tratamento por causa de depressão ou sintomas depressivos e por causa de ansiedade, respectivamente. Como os estudos RIO foram conduzidos com distúrbios psiquiátricos como critérios de exclusão, esses dados sobre os efeitos colaterais terão que ser levados em conta quando o rimonabant for usado por médicos em geral.

STRADIVARIUS (the Strategy to Reduce Atherosclerosis Development Involving Administration of Rimonabant – The Intravascular Ultrasound Study) é um ensaio clínico controlado randomizado recentemente publicado. Este mostrou um efeito significativo do rimonabant na perda de peso, mas nenhum efeito significativo no endpoint primário (ou seja, percentagem de volume de ateroma), mas relatou um efeito benéfico no endpoint secundário (ou seja, porcentagem de volume de ateroma normalizado). Uma característica particular deste estudo foi que, ao contrário dos estudos RIO, não excluiu pacientes com distúrbios psiquiátricos e, assim, detectou uma maior incidência de efeitos adversos. Assim, o STRADIVARIUS pode refletir com mais precisão, os efeitos potenciais a serem encontrados na prática clínica de rotina. Outro composto, Taranabant (desenvolvido pela Merck), um agonista/antagonista inverso do receptor CB1, semelhante ao Rimonabant, foi testado para o mesmo perfil de aplicação.

Tendo mecanismos semelhantes, pode-se esperar que induza efeitos semelhantes aos do Rimonabant. Assim, os dados disponíveis até o momento, mostram que o taranabant reduz o peso corporal e a desregulação metabólica associada, em indivíduos obesos, mas também induz efeitos colaterais psiquiátricos adversos. Mais pacientes tratados com taranabant que referiram efeitos adversos psiquiátricos, (principalmente ansiedade), desistiram do estudo em comparação com os controlos sob placebo, que pode levantar as mesmas preocupações observadas nos estudos com rimonabant. Um único estudo de dose oral, em voluntários saudáveis também relatou ansiedade e alterações de humor como experiências adversas.

Outro estudo com múltiplas administrações também detectou um aumento dos efeitos colaterais psiquiátricos, relacionado à dose.

Assim, o antagonismo do receptor CB1 pode induzir efeitos adversos psiquiátricos em humanos, principalmente, estados de ansiedade e depressão, estando de acordo com a noção de que o sistema endocanabinóide age para manter um ponto definido, neutralizando emoções aversivas.

Pacientes obesos já sofrem de ansiedade ou depressão com mais frequência do que indivíduos não obesos.

Consequentemente, pacientes escolhidos para receber o tratamento de antagonismo do receptor CB1, devem ser avaliados e rastreados para possíveis comportamentos semelhantes a depressão antes de iniciar medicação e, se positivo, deve ser excluído do tratamento. Essa pode ser uma estratégia válida e eficiente para evitar os efeitos colaterais relatados, mas ainda oferece os benefícios do antagonismo do receptor CB1 para pacientes com obesidade e desregulação metabólica associada. Além disso, também é aconselhável a monitorização contínua de estados semelhantes a ansiedade e depressão, em pacientes tratados, principalmente nos primeiros meses de tratamento.

O primeiro passo é procurar aconselhamento médico.