A popularidade da canábis como medicamento flutuou bastante ao longo do tempo, mas o delta-9-THC e, mais tarde, a descoberta de receptores de canabinóides fortaleceu muito o interesse em possíveis aplicações terapêuticas de canabinóides.
Eles têm sido usados principalmente para o tratamento sintomático da esclerose múltipla e da dor neuropática, e como antiemético e estimulante do apetite. O dronabinol e a nabilona, derivados sintéticos do delta-9-THC, são usados clinicamente para o tratamento de náuseas e vómitos secundários à quimioterapia e doenças oncologicas, e para estimular o apetite em pacientes com SIDA. Embora não sejam medicamentos de primeira linha, geralmente os canabinóides são bem tolerados após administração oral.
Alguns efeitos adversos que podem resultar do consumo de canábis, como ansiedade e ataques de pânico, raramente são observados após a administração oral de delta-9-THC e nabilona. Na verdade, a administração oral de nabilona pode até melhorar a ansiedade associada à dor em pacientes que sofrem de fibromialgia.
As diferentes vias de administração são parâmetros importantes que levam a alguma diversidade dos efeitos induzidos pelos canabinóides. Por exemplo, delta-9-THC oral pode ter um perfil característico de um composto ansiolítico, suportado por dados de modelos animais. A ressonância magnética funcional (fMRI) revelou que o delta-9-THC reduz a reatividade da amígdala em voluntários saudáveis expostos a sinais sociais de ameaça, efeito semelhante aos ansiolíticos, como os benzodiazepínicos. Assim, este estudo fornece evidência direta, em humanos, das potenciais propriedades ansiolíticas de medicamentos de delta-9-THC, administrados por via oral. Por outro lado, a administração endovenosa em indivíduos saudáveis foi relatada por induzir reações psicóticas e de ansiedade. Assim, um estudo comparativo revelou que a administração oral de delta-9-THC induz estados de humor menos negativos do que a canábis fumada. A via oral pode evitar o pico de concentração sérica que ocorre após o fumo de canábis, possivelmente ajudando a evitar emoções aversivas que podem resultar da ativação de altos níveis do receptor CB1. Além da via de administração, a canábis pode diferir do THC puro, devido à presença de outros componentes na planta. A substância mais investigada é o CBD. Enquanto o THC pode induzir efeitos psicotrópicos, o CBD tem propriedades semelhantes às drogas antipsicóticas e ansiolíticas e pode, assim, prevenir os efeitos aversivos do THC. Infelizmente, os mecanismos precisos para a ação ansiolítica e antipsicótica do CBD permanecem mal definidos. Mas, ao contrário do THC, o CBD não ativa os receptores CB1. Em vez disso, pode atuar como antagonista do receptor CB1.
De qualquer forma, terapias baseadas na combinação de THC e CBD foram desenvolvidas para aliviar a espasticidade e a dor em pacientes que sofrem de esclerose múltipla. Ambos os compostos podem contribuir para os efeitos analgésicos da mistura, enquanto o CBD pode mascarar possíveis efeitos aversivos e ansiogênicos do THC.
O primeiro grande estudo multicêntrico randomizado controlado por placebo de terapia com canabinóides na esclerose múltipla, comparando o THC puro e o extrato de canábis (contendo principalmente THC e CBD) não mostraram melhora significativa na espasticidade, embora tenha havido benefícios nas medidas de resultados secundários. Houve redução na percepção subjetiva de sintomas como dor e espasticidade.
Não foram observados eventos adversos de maior ou inesperados. Alguns pacientes apresentaram aumento do apetite, tonturas e boca seca, mas não foram relatados efeitos colaterais relacionados à ansiedade e depressão.
Um spray bucal contendo uma combinação de THC e CBD na proporção 1:1 (Sativex; GWPharmaceuticals) mostrou-se eficaz contra a dor neuropática, sem efeitos adversos psiquiátricos significativos.
Nurmikko et al. conduziram um ensaio clínico randomizado, duplamente cego e controlado por placebo para o tratamento da dor neuropática, e não encontraram alterações significativas nas medidas relacionadas à ansiedade ou depressão.
Finalmente, um ensaio clínico avaliou a eficácia e segurança do Sativex, com resultados terapêuticos favoráveis, e também verificou os efeitos da interrupção súbita, concluindo que não ocorreu síndrome de abstinência.
No entanto, mais estudos são necessários para abordar esta questão, uma vez que os sintomas de abstinência do consumo de canábis são relatados, mas os sintomas de abstinência não são necessariamente incluídos como critério para dependência de canábis.
Geralmente, todos esses estudos clínicos relatam efeitos colaterais leves relacionados à ansiedade e à depressão. Assim, em contraste com o consumo de canábis, que pode induzir ansiedade e ataques de pânico em alguns indivíduos, os canabinóides orais oromucosos aparentemente não tendem a induzir efeitos colaterais psiquiátricos significativos. No entanto, outras alternativas devem ser consideradas e mais exploradas.
Agonistas de receptores CB1 podem induzir uma curva dose-resposta em forma de sino nas medidas de ansiedade e, nesse sentido, fármacos que aumentam os níveis de endocanabinóides podem ser uma alternativa. Inibidores da enzima responsável pela hidrolise da anandamida, a FAAH, e da enzima responsável pela degradação de 2-AG, a monoacilglicerol lipase (MAGL), podem aumentar a sinalização do receptor CB1 sob demanda, evitando os efeitos aversivos que resultam da ativação massiva dos receptores CB1.
Como discutido acima, os inibidores da degradação dos endocanabinóides têm propriedades ansiolíticas e antidepressivas sem o problemático potencial sedativo e aditivo dos agonistas de receptores CB1 em doses baixas e intermédias. Eles também podem ter uma atividade antiemética e deve ser melhor investigado em outros modelos de doenças, comparando os efeitos com os evocados pelos agonistas do receptor CB1.
