Saiba mais

Efeito Entourage ou efeito em comitiva

Tempo de leitura: 4 - 8 minutos

Em 1998, os professores Raphael Mechoulam e Shimon Ben-Shabat postularam que o sistema endocanabinóide demonstrou um “efeito entourage” no qual uma variedade de metabolitos “inativos” e moléculas intimamente relacionadas, aumentaram marcadamente a atividade dos canabinóides endógenos primários, anandamida e 2-araquidonoilglicerol.1 Eles também postularam que isso ajudava a explicar como os fármacos botânicos eram frequentemente mais eficazes do que seus componentes isolados.2 Embora a síntese de uma única molécula continue a ser o modelo dominante para o desenvolvimento farmacêutico, o conceito de sinergia botânica tem sido amplamente demonstrado, invocando as contribuições farmacológicas de “canabinóides menores” e terpenóides para o efeito geral da planta. efeito farmacológico. 3-9

Em um estudo controlado randomizado de extratos oromucosos à base de canábis em pacientes com dor intratável apesar do tratamento otimizado com opióides, um extrato predominante de THC não conseguiu demarcar favoravelmente do placebo, enquanto um extrato de planta inteira (nabiximols) com THC e canabidiol (CBD) mostrou-se estatisticamente significativo melhor do que ambos10, sendo a única diferença saliente, a presença de CBD neste último.

Em estudos de analgesia em animais, o CBD puro produz uma curva dose-resposta bifásica, de modo que doses menores reduzem as respostas à dor até que um pico seja alcançado, após o qual aumentos adicionais na dose são ineficazes. Curiosamente, a aplicação de um extrato de canábis, de espetro completo, com doses equivalentes de CBD, elimina a resposta bifásica em favor de uma curva linear de dose-resposta, de modo que o extrato botânico seja analgésico em qualquer dose sem efeito teto observado.11

Cérebro e sistema endocanabinóide

Um estudo recente de várias linhagens celulares de cancro de mama humano em cultura e tumores implantados, demonstrou superioridade de um tratamento com extrato de canábis, em comparação ao THC puro, aparentemente atribuível no primeiro à presença de pequenas concentrações de canabigerol (CBG) e ácido tetrahidrocanabinólico (THCA).12

Um ensaio recente em animais com convulsões induzidas por pentilenotetrazol empregou cinco extratos diferentes de canábis com concentrações iguais de CBD.13 Embora todos os extratos tenham mostrado benefícios em comparação com controles não tratados, diferenças significativas foram observadas nos perfis bioquímicos de canabinóides não-CBD, o que, por sua vez, levou a diferenças significativas no número de animais que desenvolveram convulsões tônico-clónicas (21,5-66,7%) e sobrevivência (85–100%), destacando a relevância desses componentes “menores”. Este estudo destaca a necessidade de padronização no desenvolvimento farmacêutico.

Relatos de casos de médicos que utilizam extratos de canábis com alto teor de CBD para tratamento de epilepsia grave, como síndromes de Dravet e Lennox-Gastaut, mostraram que os seus pacientes demonstraram uma melhoria notável na frequência de convulsões 14, 15, 16 com doses muito inferiores às relatadas em ensaios clínicos formais de Epidiolex®, uma preparação de CBD 97% pura com THC removido.17, 18, 19 Essa observação foi recentemente submetida à meta-análise de 11 estudos com 670 pacientes no total.20 Esses resultados mostraram que 71% dos pacientes melhoraram com extratos de canábis com predomínio de CBD versus 36% com CBD purificado (p <0,0001). A taxa de resposta em 50% de melhoria na frequência das crises não foi estatisticamente diferente nos dois grupos, e ambos os grupos alcançaram o estado livre de crises em cerca de 10% dos pacientes. No entanto, as doses diárias médias foram marcadamente diferentes nos dois grupos: 27,1 mg/kg/d para CBD purificado versus apenas 6,1 mg/kg/d para extratos de canábis ricos em CBD. Além disso, a incidência de eventos adversos leves e graves, foi comprovadamente maior em pacientes sob CBD purificado versus com alto teor de CBD (p < 0,0001), resultado que os autores atribuíram à menor dose utilizada.

Bibliografia

1 Ben-Shabat, S., Fride, E., Sheskin, T., Tamiri, T., Rhee, M. H., Vogel, Z., et al. (1998). “An entourage effect: inactive endogenous fatty acid glycerol esters enhance 2-arachidonoyl-glycerol cannabinoid activity.” J. Pharmacol. 353, 23–31. doi: 10.1016/S0014-2999(98)00392-6
2 Mechoulam, R., and Ben-Shabat, S. (1999). “From gan-zi-gun-nu to anandamide and 2-arachidonoylglycerol: the ongoing story of cannabis.” Prod. Rep. 16, 131–143. doi: 10.1039/a703973e
3 McPartland, J. M., and Pruitt, P. L. (1999). “Side effects of pharmaceuticals not elicited by comparable herbal medicines: the case of tetrahydrocannabinol and marijuana.” Ther. Health Med. 5, 57–62.
4 McPartland, J. M., and Mediavilla, V. (2001). “Non-cannabinoids in cannabis,” in Cannabis and Cannabinoids, eds F. Grotenhermen and E. B. Russo (Binghamton, NY: Haworth Press), 401–409.
5 McPartland, J. M., and Russo, E. B. (2001). “Cannabis and cannabis extracts: greater than the sum of their parts?” J. Cannabis Ther. 1, 103–132. doi: 10.1300/J175v01n03_08.
6 McPartland, J. M., and Russo, E. B. (2014). “Non-phytocannabinoid constituents of cannabis and herbal synergy,” in Handbook of Cannabis, ed. R. G. Pertwee (Oxford: Oxford University Press), 280–295.
7 Russo, E. B., and McPartland, J. M. (2003). “Cannabis is more than simply Delta (9)-tetrahydrocannabinol.” Psychopharmacology 165, 431–432. doi: 10.1007/s00213-002-1348-z.
8 Wilkinson, J. D., Whalley, B. J., Baker, D., Pryce, G., Constanti, A., Gibbons, S., et al. (2003). “Medicinal cannabis: is delta9-tetrahydrocannabinol necessary for all its effects?” J. Pharm. Pharmacol. 55, 1687–1694. doi: 10.1211/0022357022304.
9 Russo, E. B. (2011). “Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects.” Br. J. Pharmacol. 163, 1344–1364. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
10 Johnson, J. R., Burnell-Nugent, M., Lossignol, D., Ganae-Motan, E. D., Potts, R., and Fallon, M. T. (2010). Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. J. Pain Symptom Manage. 39, 167–179. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2009.06.008.
11 Gallily, R., Yekhtin, Z., and Hanus, L. (2014). “Overcoming the bell-shaped dose-response of cannabidiol by using cannabis extract enriched in cannabidiol.” Pharmacol. Pharm. 6, 75–85. doi: 10.4236/pp.2015.62010.
12 Blasco-Benito, S., Seijo-Vila, M., Caro-Villalobos, M., Tundidor, I., Andradas, C., Garcia-Taboada, E., et al. (2018). “Appraising the “entourage effect”: antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer.” Biochem. Pharmacol. 157, 285–293. doi: 10.1016/j.bcp.2018.06.025.
13 Berman, P., Futoran, K., Lewitus, G. M., Mukha, D., Benami, M., Shlomi, T., et al. (2018). “A new ESI-LC/MS approach for comprehensive metabolic profiling of phytocannabinoids in Cannabis.” Sci. Rep. 8:14280. doi: 10.1038/s41598-018-32651-4.
14 Goldstein, B. (2016). Cannabis in the Treatment of Pediatric Epilepsy. Chicago, IL: O’Shaughnessy’s, 7–9.
15 Russo, E. B. (2017). Cannabis and epilepsy: an ancient treatment returns to the fore. Epilepsy Behav. 70(Pt B), 292–297. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.09.040.
16 Devinsky, O., Marsh, E., Friedman, D., Thiele, E., Laux, L., Sullivan, J., et al. (2016). Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. Lancet Neurol. 15, 270–278. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00379-8.
17 Devinsky, O., Cross, J. H., Laux, L., Marsh, E., Miller, I., Nabbout, R., et al. (2017). Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the dravet syndrome. N. Engl. J. Med. 376, 2011–2020. doi: 10.1056/NEJMoa1611618.
18 Devinsky, O., Patel, A. D., Thiele, E. A., Wong, M. H., Appleton, R., Harden, C. L., et al. (2018). Randomized, dose-ranging safety trial of cannabidiol in Dravet syndrome. Neurology 90, e1204–e1211. doi: 10.1212/WNL.0000000000005254.
20 Thiele, E. A., Marsh, E. D., French, J. A., Mazurkiewicz-Beldzinska, M., Benbadis, S. R., Joshi, C., et al. (2018). Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 1085–1096. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30136-3.
21 Pamplona, F. A., da Silva, L. R., and Coan, A. C. (2018). Potential clinical benefits of CBD-rich Cannabis extracts over purified CBD in treatment-resistant epilepsy: observational data meta-analysis. Front. Neurol. 9:759. doi: 10.3389/fneur.2018.00759.

O primeiro passo é procurar aconselhamento médico.