Os dados disponíveis sobre o uso de canabinóides para o tratamento de condições dermatológicas suportam um amplo espectro de aplicações potencialmente úteis. No entanto, é claro que a investigação completa dessas aplicações ainda não ocorreu. Muitos dos dados disponíveis neste momento são pré-clínicos, e há uma escassez correspondente de ensaios maiores, randomizados e controlados neste domínio.1
Eczema/Dermatite atópica
A dermatite atópica (DA) é uma condição inflamatória crônica e pruriginosa da pele que geralmente afeta a face (bochechas), pescoço, braços e pernas, mas geralmente poupa as regiões da virilha e axilas. A DA geralmente começa na primeira infância, mas também afeta um número substancial de adultos. A DA é comumente associada a níveis elevados de imunoglobulina E (IgE). O fato de ser a primeira doença a se apresentar em uma série de doenças alérgicas – incluindo alergia alimentar, asma e rinite alérgica, em ordem – deu origem à teoria da “marcha atópica”, que sugere que a DA é parte de uma progressão que pode levar a doença alérgica subsequente em outras superfícies de barreira epitelial.
A dermatite atópica (DA) é uma inflamação crônica da pele comum, com fisiopatologia multifatorial que envolve a função de barreira da pele, a microbiota cutânea, bem como fatores genéticos, ambientais e alterações imunológicas. A primeira linha de tratamento da DA é baseada em terapias tópicas com corticosteróides ou inibidores da calcineurina. No entanto, terapias sistêmicas, incluindo ciclosporina, metotrexato ou micofenolato de mofetil são necessários para formas graves de DA. Tratamentos e alvos potenciais para DA incluem o controle epidérmico e alterações da função de barreira cutânea, visando a diferenciação Th2 associada à Dermatite atópica, bloqueando a ligação de IgE e reduzindo mastócitos e a libertação de histamina, entre outros.
Nesse contexto, a manipulação farmacológica do ECS pode representar uma abordagem interessante para modular a inflamação e a imunidade, bem como a função de barreira epidérmica.
A barreira epidérmica do estrato córneo consiste em células que representam o estágio final da diferenciação dos queratinócitos (corneócitos). A diferenciação dos queratinócitos epidérmicos é deficiente na dermatite atópica, permitindo a penetração de alérgenos e sua subsequente interação com células dendríticas. Várias linhas de evidência indicam que o ECS desempenha um papel também na regulação da homeostase epidérmica humana.
Por exemplo, a AEA reduziu o crescimento de queratinócitos humanos e induziu apoptose celular in vitro e in vivo através dos recetores CB1 e TRPV1.3-6 Além disso, o tratamento com AEA reduziu a diferenciação de queratinócitos in vitro por um mecanismo dependente de recetores CB1, enquanto queratinócitos diferenciados causaram níveis de FAAH aumentados e aumento do up-take de AEA. Ratos com deleção global de recetores CB1, ou especificamente sem recetores CB1 em queratinócitos, exibiram aumento da hipersensibilidade de contato e atraso na reparação epidérmica da barreira num modelo de ratos com dermatite atópica. Além disso, queratinócitos CB1 −/− libertaram níveis mais elevados de linfopoietina estromal tímica, um importante mediador na diferenciação Th2 durante o desenvolvimento da dermatite atópica, destacando o papel dos recetores CB1 na homeostase epidérmica e da inflamação na dermatite atópica. Da mesma forma, ratos knock-out para recetores CB1 mostraram um atraso na recuperação da barreira e diferenciação epidérmica e exibiram aumento da proliferação de queratinócitos epidérmicos, enquanto ratos knock-out para recetores CB2, apresentaram melhor recuperação da barreira, diferenciação epidérmica e diminuição da proliferação. Isso sugere um impacto positivo da ativação de recetores CB1 e um efeito prejudicial da sinalização de recetores CB2 para patologias caracterizadas por uma epiderme anormalmente diferenciada com função de barreira de permeabilidade epidérmica alterada.
Nesse sentido, a aplicação do tópico agonista do recetor CB1 α-oleoil oleoilamina serinol apresentou uma recuperação acelerada da barreira epidérmica e diminuição da inflamação em modelos agudos e crónicos de dermatite atópica. O papel do ECS na homeostase epidérmica também é apoiado pelas mudanças observadas na expressão do recetor canabinóide durante a diferenciação dos queratinócitos.
Além dos efeitos na função dos queratinócitos e na barreira epidérmica, o ECS também foi descrito por exercer atividades imunomodulatórias em modelos de dermatite alérgica de contato. Ratos sem recetores CB1 e CB2, ou tratados independentemente com antagonistas dos recetores CB1 ou CB2, mostraram inflamação alérgica cutânea exacerbada no Modelo DNFB (1-fluoro-2,4-dinitrobenzene) de dermatite alérgica, apoiando um papel de ambos os recetores nesta doença. No mesmo estudo, ratos com défice de FAAH, apresentando níveis mais elevados de endocanabinóides, também foram protegidos contra inflamação alérgica induzida por DNFB. Além disso, a administração sistêmica e tópica de Δ-9-THC reduziu a hipersensibilidade cutânea neste modelo, enquanto o agonista específico do recetor CB2, HU-308, aumentou a resposta alérgica. No entanto, um estudo posterior baseado no tratamento tópico com Δ-9-THC reduziu fenômenos de reações alérgicas e inflamatórias em ratos de tipo selvagem e knock-out para recetores CB1 ou CB2, sugerindo o envolvimento de outros recetores, como TRPA1, GPR55 ou PPARs. Dentro de queratinócitos HaCaT estimulados, o canabidiol (CBD) foi relatado como inibidor da produção de MCP-2, uma quimiocina envolvida na via inflamatória subjacente à dermatite alérgica de contato, e esse efeito parece ser mediado pelos recetores CB1 e TRPV1.
Além disso, a administração repetida do agonista inverso do recetor CB2, JTE-907, reduziu o comportamento espontâneo de “coçar” em modelos de ratos que desenvolveram dermatite crónica, provavelmente por um mecanismo indireto.
Palmitoiletanolamida (PEA), uma amida de ácidos gordos endógena, pertencente à mesma classe química da AEA, mas sem atividade canabinóide do ligante do recetor, também foi relatado para mostrar atividade anti-inflamatória da pele. Assim, a PEA poderia reduzir a produção de MCP-2 in vitro, enquanto o tratamento sistêmico com PEA inibiu a inflamação da orelha induzida por DNFB por um mecanismo mediado por TRPV1 em um modelo de rato que imita a fase inicial da dermatite de contato. Na fase tardia da dermatite alérgica de contato, o tratamento com PEA mostrou reduzir a espessura da pele, infiltração de mastócitos e comportamento de coçar por um mecanismo envolvendo a ativação de recetores CB2.
A conexão entre o ECS e a imunidade cutânea é evidente, e representa uma abordagem terapêutica para doenças de pele.
A marca imunológica da dermatite atópica é um desequilíbrio Th1/Th2 em direção à diferenciação celular Th2 durante a fase inicial da inflamação, enquanto as células Th1 estão aumentadas na dermatite crónica. O Δ-9-THC tem mostrado regular a ativação de células T humanas e alterar o equilíbrio de citocinas e o status de diferenciação de células T ativadas em favor de uma resposta de citocina Th2 através da ativação de recetores CB2. Da mesma forma, foi descrito que a AEA induziu uma redução, dependente da dose, da proliferação de células T humanas, suprimindo significativamente a liberação de várias citocinas.
A imunossupressão induzida pela AEA foi dependente de recetores CB2, e resultados semelhantes foram obtidos com o agonista seletivo CB2, JWH-015, cuja atividade foi bloqueada pelo SR144528, um antagonista de recetores CB2. Embora a expressão de CB2 em células imunes seja maior e a maioria dos efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores pareçam ser mediados por recetores CB2, o recetor CB1 também pode influenciar a função das células T.
A ativação de recetores CB1 e CB2 induziram um curto decréscimo no AMPc seguido por um aumento de AMPc que é responsável por inibir a ativação de células T e sua proliferação. Além disso, os aumentos dos níveis de IL-4 na pele de ratos com dermatite atópica foram normalizados após o tratamento com um agonista CB1.
A diferenciação de células Th2 também influencia os queratinócitos através da libertação de diferentes citocinas, como IL-4 e IL-13. Essas citocinas desestabilizam a função de barreira cutânea suprimindo a expressão de queratinas, filagrina e caderinas desmossômicas.
Portanto, a manipulação direcionada do ECS durante as diferentes fases da DA poderia ser benéfico no controle das respostas inflamatórias e imunes e nas alterações subsequentes nos queratinócitos, com um efeito benéfico global na preservação da função de barreira epidérmica.
Vários investigadores 2-6 descreveram a capacidade da anandamida de exercer efeitos antipruriginosos via ativação dos canais iónicos TRPV1. Os canais de iões TRPV1 co-localizam-se com os recetores CB2 em queratinócitos e foram normalmente metabolizados pela enzima hidrolase de ácido gordos (FAAH). Os autores descrevem a capacidade da PEA para melhorar a atividade da anandamida no recetor canabinóide e recetores vanilóides pela inibição da FAAH. O inibidor sintético da FAAH, URB597 (KDS-4103) e URB937, e PEA, portanto, têm utilidade potencial no tratamento do prurido associada à dermatite atópica.
Numa revisão sobre o tratamento da dermatite atópica pediátrica, Wollenberg et al. descreveu um estudo no qual aplicação tópica de THC diminuiu a produção de quimiocina de ligante 2 (CCL2) pelos queratinócitos, interferon gama (infiltração de células imunes mielóides IFN em tipos selvagens e ratos deficientes em CB1/2.7
A PEA 3-6,8 em si também tem propriedades antipruriginosas, propriedades anti-inflamatórias, sendo as segundas provavelmente devido à capacidade da PEA se ligar aos recetores CB2 e inibir a ativação de mastócitos. Também foi demonstrado que pode aumentar a remissão da dermatite atópica, um atributo que aumenta o potencial custo-benefício do agente em comparação com as terapias tradicionais.
Carbone e Ring também descreveram a utilidade de PEA no tratamento da dermatite atópica. Num estudo sobre dermatite atópica numa população pediátrica, PEA duas vezes diária por 4-6 semanas produziu uma melhoria da dermatite em comparação com a linha de base e melhora no prurido relatado pelo paciente.9
ERVILHA também demonstrou atenuar as respostas induzidas pela histamina, incluindo dor, prurido e eritema, na pele humana.10
Eberlein et al. realizou um estudo coorte prospetivo, envolvendo 2.456 pacientes que foram instruídos a aplicar um creme emoliente contendo PEA em áreas problemáticas, duas vezes por dia, durante 4-6 semanas. Houve uma melhora estatisticamente significativa (P <0,001) de sintomas relatados pelo paciente, diminuição do uso de corticóides tópicos e diminuição da perda de sono relacionado ao prurido. Além disso, os autores observaram uma melhoria dos sintomas, estatisticamente significativa (P <0,001), avaliado por médico, incluindo xerose, escoriação, prurido e eritema.7
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